臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申請人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。顱內(nèi)取栓支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话銥樵u價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗(yàn)器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

臨床試驗(yàn)類型一般為前瞻性、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，對照組一般建議選擇作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相似的顱內(nèi)取栓支架?；陲B內(nèi)取栓支架該類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市多年，且評價(jià)指標(biāo)較為客觀，注冊申請人還可考慮單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。

（三）受試者選擇

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)

建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途、適用人群、適應(yīng)證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡、急性腦卒中發(fā)生時(shí)間、閉塞的顱內(nèi)血管、NIHSS評分、mRS評分等。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

建議排除標(biāo)準(zhǔn)考慮以下因素：NIHSS評分>30或昏迷、懷孕、已知對放射造影劑嚴(yán)重敏感、ASPECT評分＜6分、CT或MRI顯示有顱內(nèi)出血證據(jù)、CT掃描顯示低密度病灶超過1/3的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域、藥物無法控制的頑固性高血壓（收縮壓持續(xù)≥185mmHg，或舒張壓持續(xù)≥110mmHg）、頸動(dòng)脈夾層、高度狹窄導(dǎo)致無法觸及血凝塊或血管炎、畸形出血體質(zhì)（包括患有凝血因子缺陷病、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<3.0或血小板計(jì)數(shù)<40*10⁹/L）等。

（四）評價(jià)指標(biāo)和隨訪時(shí)間

1.主要評價(jià)指標(biāo)

注冊申請人需結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、預(yù)期用途等確定臨床試驗(yàn)的主要評價(jià)指標(biāo)，并提供充分合理的設(shè)計(jì)依據(jù)。如采用術(shù)后靶血管成功再通率（取栓術(shù)中通過腦血管DSA檢查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的標(biāo)準(zhǔn)為mTICI分級為2b或3級；或采用術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率作為主要評價(jià)指標(biāo)。靶血管是否成功再通及mRS評分均由臨床醫(yī)師及獨(dú)立于臨床試驗(yàn)的中央讀片室分別進(jìn)行評價(jià)，當(dāng)評價(jià)結(jié)果不一致時(shí)，以中央讀片室評價(jià)結(jié)果為準(zhǔn)。

若臨床試驗(yàn)類型為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，注冊申請人除設(shè)定主要評價(jià)指標(biāo)（如術(shù)后靶血管成功再通率），還需考慮主要安全性評價(jià)指標(biāo)，如90天全因死亡率和術(shù)后24（18-36）小時(shí)內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的復(fù)合安全性評價(jià)指標(biāo)。

2.次要評價(jià)指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：手術(shù)開始至靶血管再通時(shí)間、術(shù)后24小時(shí)及7天NIHSS評分較于基線變化、術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率、術(shù)中靶血管成功再通比率、顱內(nèi)取栓支架的物理性能評價(jià)（推送性能、回撤性能等）等。

3.安全性指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：24小時(shí)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、24小時(shí)內(nèi)非癥狀性顱內(nèi)出血率、24小時(shí)蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率、24小時(shí)內(nèi)死亡率、腦疝發(fā)生率、癥狀性和非癥狀性腦出血發(fā)生率、實(shí)質(zhì)性出血I型及II 型發(fā)生率、7天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、術(shù)后90天全因死亡率、器械缺陷發(fā)生率、不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等。

不良事件包括但不限于：出血轉(zhuǎn)化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新發(fā)部位栓塞，血管再閉塞，高灌注綜合征，血管痙攣，動(dòng)脈夾層，以及其他不良事件如應(yīng)激性潰瘍，心血管并發(fā)癥，穿刺部位并發(fā)癥等。

4.隨訪時(shí)間

臨床試驗(yàn)方案中明確臨床隨訪時(shí)間，一般建議術(shù)后即刻、術(shù)后24小時(shí)、術(shù)后7天、術(shù)后90天。

（五）臨床試驗(yàn)樣本量

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時(shí)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還需考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗(yàn)樣本量的確定需符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行樣本量的計(jì)算。

如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照、非劣效設(shè)計(jì)，主要評價(jià)指標(biāo)為術(shù)后靶血管成功再通率，假設(shè)對照組的血管成功再通率為88%，α取0.025，1-β為80%，非劣效界值為12.5%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為1：1，各組樣本量為107例，考慮10%脫落率，各組樣本量為119例，樣本量總量為238例。

如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，主要評價(jià)指標(biāo)包括主要有效性評價(jià)指標(biāo)（術(shù)后靶血管成功再通率），以及主要安全性評價(jià)指標(biāo)（90天全因死亡率和術(shù)后24（18-36）小時(shí)內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率復(fù)合性指標(biāo)）。假設(shè)術(shù)后靶血管成功再通率為75%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為135例。對于主要安全性評價(jià)指標(biāo)，假設(shè)主要安全性復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為20%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為153例。考慮考慮10%脫落率，總樣本量為169例。

（六）其他注意事項(xiàng)

1.說明書中需明確申報(bào)產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。臨床試驗(yàn)基本信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評價(jià)指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（包括不良事件的發(fā)生情況）等。

2.建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期適用的血管部位考慮入組受試者分布，如前循環(huán)大血管包括頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1和M2段，后循環(huán)大血管包括椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈。若在臨床試驗(yàn)中同時(shí)包含前循環(huán)大血管和后循環(huán)大血管卒中的受試者，建議針對前后循環(huán)大血管進(jìn)行分組分析，且每個(gè)血管部位數(shù)量至少不少于3例。

3.建議根據(jù)NIHSS評分（如NIHSS評分<15分，NIHSS評分15-20分，NIHSS評分21-42分）對足夠數(shù)量的受試者進(jìn)行分層隨機(jī)化，以確保試驗(yàn)組和對照組中的分布相似。

4.針對急性腦卒中發(fā)生時(shí)間，若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時(shí)后，需明確產(chǎn)品使用的具體時(shí)間窗（如癥狀出現(xiàn)16小時(shí)內(nèi)或24小時(shí)內(nèi)），針對不同時(shí)間窗的適用人群需明確具體的樣本量，并記錄從癥狀出現(xiàn)到開始和完成使用取栓支架治療的時(shí)間，且需排除指定時(shí)間窗之外接受治療的受試者。

本指導(dǎo)原則現(xiàn)只適用于在癥狀發(fā)作8小時(shí)內(nèi)移除急性缺血性腦卒中患者顱內(nèi)大血管中的血栓，若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時(shí)后（如擴(kuò)展到8-24h），建議在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，考慮以下因素：

（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為前瞻性、隨機(jī)開放、平行對照、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組為機(jī)械取栓+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，對照組為標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療；或以已上市同類產(chǎn)品+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療為對照組，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為非劣效設(shè)計(jì)。

（2）入選標(biāo)準(zhǔn)

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機(jī)化時(shí)間為8-16h，入組標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前mRS評分≤2分，年齡18-90歲，腦梗死核心體積擴(kuò)展至70mL，發(fā)病到開始血管內(nèi)治療時(shí)間為6-16h，缺血區(qū)/梗死區(qū)體積比≥1.8，缺血區(qū)與梗死區(qū)體積錯(cuò)配面積>15mL。

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機(jī)化時(shí)間為8-24h，篩選方案為臨床神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死體積不匹配，即“臨床-影像不匹配”（NIHSS評分與MRI DWI/CTP局部腦血流量顯示的梗死體積不匹配），定義為：≥80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<21mL；<80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<31mL；<80歲，NIHSS≥20分，梗死體積<51mL（30-50mL）。

（3）評價(jià)指標(biāo)

主要有效評價(jià)指標(biāo)：治療后90天mRS評分（包括治療后90天效用加權(quán)mRS評分和神經(jīng)功能獨(dú)立性良好（mRS≤2分）的受試者比例進(jìn)行分析（二分法分析））。

主要安全性指標(biāo)：治療后90天的卒中相關(guān)死亡率。

次要有效評價(jià)指標(biāo)：術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率，治療后5-7天/出院時(shí)NIHSS評分較基線下降10分以上或NIHSS評分0-1分的受試者比例，治療后90天全因死亡率，隨機(jī)分組后24小時(shí)的最終梗死體積中位數(shù)，隨機(jī)分組24小時(shí)的血運(yùn)重建率，試驗(yàn)組治療后血管再灌注率（TICI>2b）。

次要安全性指標(biāo)：隨機(jī)分組后24小時(shí)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，治療后5-7天/出院時(shí)較基線NIHSS評分發(fā)生神經(jīng)功能惡化發(fā)生率，隨機(jī)分組后24小時(shí)內(nèi)的手術(shù)/器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。

5.顱內(nèi)取栓支架如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其符合我國注冊相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價(jià)。

附件2.體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價(jià)的資料準(zhǔn)備，同時(shí)也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對體外膜肺氧合系統(tǒng)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、總體要求

體外膜肺氧合醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價(jià)路徑開展臨床評價(jià)，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，以及科學(xué)設(shè)計(jì)的、高質(zhì)量的、可靠的臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)，和/或一定樣本量的臨床試驗(yàn)開展臨床評價(jià)。

二、適用范圍：

體外膜肺氧合設(shè)備一般由控制臺(tái)（電源、控制面板、電池組）、泵驅(qū)動(dòng)器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路等部分。按照《醫(yī)療器械分類目錄》，體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環(huán)器械”中的“一級產(chǎn)品類別05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備”和“一級產(chǎn)品類別06-心肺轉(zhuǎn)流器具”。05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備具體涉及三個(gè)二級產(chǎn)品類別：01-心肺轉(zhuǎn)流用泵、02-心肺轉(zhuǎn)流監(jiān)測設(shè)備、04-體外心肺支持輔助系統(tǒng)。06心肺轉(zhuǎn)流器具具體涉及三個(gè)二級產(chǎn)品類別：01-氧合器、06-心肺轉(zhuǎn)流用管路及接頭、07-離心泵頭。

從產(chǎn)品適用范圍角度劃分，本文件適用于為患者手術(shù)期間提供心肺旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）體外循環(huán)支持的體外膜肺氧合系統(tǒng)，以及用于支持成人患者6小時(shí)以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tǒng)。

本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）模式以外的應(yīng)用模式的ECMO設(shè)備，如VAV等模式。

三、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設(shè)備和器具的臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

ECMO設(shè)備適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品在體外循環(huán)過程中提供動(dòng)力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者。

ECMO器具，以膜式氧合器為例，適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品預(yù)期可用于6小時(shí)以上的體外循環(huán)方式進(jìn)行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環(huán)功能，最長可提供XX天的體外循環(huán)支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者。

CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于的患者，體外循環(huán)手術(shù)（時(shí)間不超過6小時(shí)）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲(chǔ)和過濾血液。

CPB設(shè)備適用范圍一般可參考如下描述：該產(chǎn)品適用于的患者體外循環(huán)手術(shù)（時(shí)間不超過6小時(shí)）中在提供動(dòng)力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。

對比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡、體重）、使用環(huán)境（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)）、膜式氧合器最長可支持時(shí)間等。

（三）技術(shù)特征的對比

1.基本原理

包括工作原理（如血流驅(qū)動(dòng)方式等）和作用機(jī)理，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

2.結(jié)構(gòu)組成

可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊、驅(qū)動(dòng)模塊）、附件裝置（如緊急驅(qū)動(dòng)裝置、手搖驅(qū)動(dòng)裝置）、電源、膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預(yù)充套裝（預(yù)充袋及管路）和氣體管路等。

3.產(chǎn)品功能性能

此部分為便于注冊申請人理解，分拆為設(shè)備與器具分別進(jìn)行表述，但相關(guān)參數(shù)的對比均指與兼容配用的設(shè)備與器具組成系統(tǒng)進(jìn)行測試獲得的數(shù)據(jù)。

（1）體外膜肺氧合設(shè)備功能性能

按照產(chǎn)品具備的臨床功能，將對比項(xiàng)目劃分為體外循環(huán)的動(dòng)力支持與控制，體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報(bào)警、運(yùn)行性能、其他臨床功能。

體外循環(huán)的動(dòng)力支持與控制部分，需對比所具備的一是應(yīng)用模式，如靜脈-靜脈體外膜氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）；二是各應(yīng)用模式下的泵運(yùn)行模式，如轉(zhuǎn)速控制模式、流量控制模式，特殊運(yùn)行模式（緊急模式、零流量模式等）。三是各應(yīng)用模式下的控制參數(shù)，包括轉(zhuǎn)速、流量、搏動(dòng)頻率（如適用）等，說明可設(shè)置范圍、步進(jìn)、誤差、默認(rèn)設(shè)定值等。

運(yùn)行性能一般考慮泵壓降、泵溫升（離心泵適用）等。

體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報(bào)警部分，需對比申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測范圍、精度，報(bào)警設(shè)置的范圍、默認(rèn)值、報(bào)警類型（如視覺報(bào)警、聽覺報(bào)警）等。包括流量、轉(zhuǎn)速、壓力、溫度、氣泡檢測等。

若申報(bào)產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進(jìn)行對比分析，如泵緊急驅(qū)動(dòng)、網(wǎng)電源供電中斷保護(hù)等。

（2）體外膜肺氧合器具相關(guān)性能參數(shù)

需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、預(yù)充體積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、熱交換系數(shù)，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性、定量）等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對比相應(yīng)有源組件的性能要求。

4.軟件功能（如適用）

重點(diǎn)對比特殊的臨床功能（反饋調(diào)節(jié)算法、患者狀態(tài)評估算法、零流量、流量限制等）。

5.與人體接觸部分的制造材料

重點(diǎn)對比申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維、涂層材料等，若為已經(jīng)上市應(yīng)用的纖維膜和涂層，可予以明確。

（四）差異部分的安全有效性證據(jù)

將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進(jìn)行對比后，針對差異部分，可通過臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)證明申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。

1.臺(tái)架測試

一般需考慮流量性能-預(yù)充容量檢測、氣體傳輸速率、血細(xì)胞損傷、泵頭分析（包括剪切應(yīng)力圖、泵頭產(chǎn)熱分析）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗(yàn)，有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進(jìn)行相關(guān)測試驗(yàn)證（如零流量模式，P1壓力限制、涂層特性等）。

2.動(dòng)物試驗(yàn)

通常情況下，ECMO/CPB設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)。需要開展動(dòng)物試驗(yàn)的情形，可采用單組試驗(yàn)設(shè)計(jì)，抗凝方案的設(shè)定與實(shí)施需符合臨床公認(rèn)原則。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時(shí)間可在動(dòng)物試驗(yàn)中確認(rèn)，不需基于臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證產(chǎn)品的最長使用時(shí)間。

（1）動(dòng)物模型和數(shù)量

成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，動(dòng)物模型宜選擇大型動(dòng)物，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證中需考慮采用合適的動(dòng)物模型及流量等參數(shù)設(shè)置，例如選用幼年綿羊、豬等。

動(dòng)物試驗(yàn)可不建立病理模型,試驗(yàn)動(dòng)物抗凝方案的原則需與人類臨床實(shí)踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應(yīng)用模式需分別進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品包含膜式氧合器，不同模式下建議提供5例動(dòng)物試驗(yàn)研究。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設(shè)備，不同模式下動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設(shè)備預(yù)期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動(dòng)物試驗(yàn)需具有可覆蓋性。

（2）動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)

動(dòng)物試驗(yàn)最長觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置需考慮膜式氧合器等最長使用時(shí)間，并考慮一定的安全范圍，例如，對于ECMO氧合器產(chǎn)品，動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間可考慮為臨床使用時(shí)間上限的2倍。同時(shí)，需明確基線、中間時(shí)間點(diǎn)直至最長觀察時(shí)間等各觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置依據(jù)。

（3）評價(jià)指標(biāo)

動(dòng)物試驗(yàn)中主要對如下方面確認(rèn)，血栓形成和溶血、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、感染、組織不良反應(yīng)、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況，原則上評價(jià)指標(biāo)設(shè)置需至少包括：

生化檢測方面：如血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿游離血紅蛋白C-反應(yīng)蛋白等；

血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性：包括平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、氧合器壓力差；

氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出），動(dòng)靜脈氧分壓；

尸檢檢查：包括血管內(nèi)血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等；觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管、泵頭、膜式氧合器、管路）是否存在血塊、血栓等；

組織病理學(xué)檢查：一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等；

其他安全性指標(biāo)：包括不良事件、機(jī)械故障、泄露、涂層損失等。

（4）接受標(biāo)準(zhǔn)

注冊申請人需充分論述試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性。生化檢測及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性等指標(biāo)的接受標(biāo)準(zhǔn)，原則上可綜合考慮試驗(yàn)動(dòng)物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等。

原則上，動(dòng)物試驗(yàn)不宜出現(xiàn)氣體栓塞（包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等），嚴(yán)重血栓栓塞（如大于3mm³的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞），靶血管不宜出現(xiàn)閉塞，腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現(xiàn)上述情況，注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關(guān)性，以及結(jié)果的臨床可接受性。

3.臨床試驗(yàn)

（1）試驗(yàn)?zāi)康?/p>

通常情況下，ECMO設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評價(jià)路徑下，基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，在臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)可考慮單組設(shè)計(jì)，注冊申請人需預(yù)先設(shè)定臨床試驗(yàn)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。

3.受試人群

受試人群需對預(yù)期使用人群具有代表性。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)的成人患者，為患者提供體外循環(huán)，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持?？砂凑宅F(xiàn)行ECMO臨床診療規(guī)范確定受試者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。

4.評價(jià)指標(biāo)

（1）氧合效果評價(jià)，如動(dòng)脈血氧飽和度，二氧化碳清除能力等；

（2）血流動(dòng)力學(xué)評價(jià)，如泵前壓力，泵后壓力，膜肺后壓力，平均動(dòng)脈壓，器械相關(guān)參數(shù)（血流量、泵速、泵壓、再灌注壓等）等。

（3）溶血、凝血情況，血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積，以及泵體、氧合器或循環(huán)管路中血栓或血凝塊情況，抗凝強(qiáng)度（肝素用量）；

（4）炎癥及肝腎功能情況，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原（g/L）、肝功能、腎功能的血液檢查項(xiàng)目等。

（5）治療后患者整體的轉(zhuǎn)歸情況，如撤機(jī)生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間等?？紤]到治療后患者整體轉(zhuǎn)歸情況影響因素多樣，如受患者所患疾病和基線數(shù)據(jù)的影響，申請人可分析轉(zhuǎn)歸情況與產(chǎn)品的關(guān)系。

（6）安全性指標(biāo)，包括腦梗死、復(fù)發(fā)性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腎臟替代治療、因心衰再入院、需手術(shù)治療的肢體缺血、感染等不良事件；設(shè)備使用期間的器械缺陷/故障情況。

（7）其他：如體外循環(huán)支持時(shí)間，設(shè)備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數(shù)量等。

5.樣本量

若申報(bào)產(chǎn)品包含膜式氧合器，建議臨床試驗(yàn)樣本量為30例（VA-ECMO模式為20例，VV-ECMO模式為10例）。若產(chǎn)品為ECMO設(shè)備（預(yù)期與已上市膜式氧合器等器具配合使用），建議臨床試驗(yàn)的樣本量為24例（VA-ECMO模式為16例，VV-ECMO模式為8例）。ECMO設(shè)備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性，需在臨床試驗(yàn)予以覆蓋。

附件3.彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對彈簧圈系統(tǒng)開展臨床評價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評彈簧圈系統(tǒng)臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對彈簧圈系統(tǒng)臨床評價(jià)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本審評要點(diǎn)適用于常規(guī)設(shè)計(jì)的彈簧圈系統(tǒng)，通常由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成，臨床用于顱內(nèi)和外周血管的動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺的填塞。

彈簧圈線圈通常由鉑鎢合金或鉑銥合金制成；推送桿芯通常由不銹鋼制成；該產(chǎn)品分類編碼為13-06-08，管理類別為Ⅲ類。

與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，若產(chǎn)品具有全新的設(shè)計(jì)和適用范圍時(shí)，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和非臨床研究不能證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展彈簧圈系統(tǒng)的臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征（如材料、設(shè)計(jì)等）相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。需要選擇多個(gè)同品種產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)充分說明理由，與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比時(shí)建議考慮對比全部項(xiàng)目。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

對比申報(bào)產(chǎn)品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：

1.適用人群，如年齡等。

2.適用部位/適應(yīng)證：

不同類型的彈簧圈可能會(huì)有不同的預(yù)期用途，如顱內(nèi)和外周血管的動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺等。在選擇同品種產(chǎn)品時(shí)，不同適用部位（顱內(nèi)和外周血管）應(yīng)分別選擇進(jìn)行比對。

3.適用的疾病階段和程度，如動(dòng)脈瘤出血急性期等。

4.使用方法，如手術(shù)入路、解脫方式、需符合診療指南的相關(guān)要求等。

5.禁忌證、警告及預(yù)防措施。

6.其他，如特殊設(shè)計(jì)或涂層功能的宣稱，如膨脹芯絲的功能等。

（三）技術(shù)特征的對比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術(shù)特征對比著重關(guān)注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：

1. 結(jié)構(gòu)組成

彈簧圈系統(tǒng)的可植入部分一般包括：彈簧圈絲體、抗解旋結(jié)構(gòu)、親水性芯體（如有）、微纖毛（如有）等。

輸送系統(tǒng)部分一般包括：樞紐接頭、導(dǎo)入套管、推送桿（顯影標(biāo)記）、與彈簧圈的連接部位（解脫區(qū)域）、輔助部件（如有）等。

2. 產(chǎn)品設(shè)計(jì)和關(guān)鍵尺寸

   2.1尺寸：彈簧圈長度，初級圈直徑，彈簧圈第一圈直徑/彈簧圈直徑，推送桿長度、直徑；

2.2形態(tài)：初級圈、二級圈形態(tài)和彈簧圈尖端構(gòu)形。其中次級結(jié)構(gòu)二維形態(tài)包括球形、復(fù)合形、螺旋形、鉆石形等；三維形態(tài)，包括立體型、鳥巢型等（見圖1、圖2、圖3）。

圖1  彈簧圈初級圈示意圖（以帶纖毛彈簧圈為例）

圖2  彈簧圈二級形態(tài)示意圖（以螺旋型為例）

圖3  彈簧圈三級形態(tài)示意圖（以鳥巢型為例）

2.3特殊設(shè)計(jì)：如含水凝膠膨脹芯絲彈簧圈可考慮比較溶脹性能,微纖毛彈簧圈可考慮比較纖維毛長度、分布情況、附著機(jī)制和纖維毛連接牢固度,親水涂層可考慮比較涂層完整性等。

2.4解脫方式及機(jī)理：如電解脫、機(jī)械解脫、熱熔解脫、水解脫等。應(yīng)提供彈簧圈及解脫區(qū)域的裝配連接方式及解脫機(jī)理的可靠性研究。

3. 產(chǎn)品性能要求

根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征選取典型性型號(hào)對比性能要求。多數(shù)情況下，有行業(yè)公認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，如有已發(fā)布的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)。該性能可不進(jìn)行對比，提供產(chǎn)品自身符合要求的驗(yàn)證資料。如物理性能中的彈簧圈二級形狀保持試驗(yàn)、彈簧圈和推送桿耐腐蝕性、推送桿抗破裂性、推送桿抗彎曲性、彈簧圈系統(tǒng)及各組件的可追蹤性能和重復(fù)定位性能、微?？刂?、成籃性能（若適用）、溶脹性能（若適用）等。

其他性能指標(biāo)建議與同品種器械在相同試驗(yàn)條件下對比實(shí)測值，測試結(jié)果應(yīng)非劣于同品種器械。帶或不帶纖毛彈簧圈、不同二/三維形態(tài)彈簧圈需分別進(jìn)行對比。申請人需選取合理的規(guī)格型號(hào)作為典型性產(chǎn)品。常見的指標(biāo)一般包括:

3.1彈簧圈抗解旋強(qiáng)度；

可使用拉力機(jī)測定拉伸彈簧圈直至使其開始出現(xiàn)解旋狀態(tài)或抗解旋絲斷裂的過程中的最大力。

3.2 彈簧圈系統(tǒng)解脫性能（解脫時(shí)間）；

測定使彈簧圈從推送桿上順利解脫所需要的時(shí)間。

3.3 彈簧圈系統(tǒng)解脫區(qū)連接強(qiáng)度（抗拉強(qiáng)度）；

可使用拉力機(jī)測定拉伸彈簧圈和推送桿，使兩者發(fā)生分離的過程中的最大力。

3.4彈簧圈系統(tǒng)模擬使用性能（推送性能、回撤性能和反復(fù)釋放疲勞）；

推送力：評價(jià)將彈簧圈系統(tǒng)沿微導(dǎo)管推送的能力。可采用定性評價(jià)的方式，也可采用對推送過程中的力（推送力）進(jìn)行定量評價(jià)的方式。

回撤性能：評價(jià)將彈簧圈系統(tǒng)從微導(dǎo)管中撤出的能力。

反復(fù)釋放疲勞：評價(jià)將彈簧圈推出微導(dǎo)管然后撤回并反復(fù)進(jìn)行以上操作的情況下，彈簧圈保持完整性的能力。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

使用同品種對比路徑進(jìn)行臨床評價(jià)，若同品種產(chǎn)品是申報(bào)產(chǎn)品的前代產(chǎn)品（同一注冊申請人），申報(bào)產(chǎn)品是前代產(chǎn)品的改進(jìn)，其結(jié)構(gòu)組成、材料、設(shè)計(jì)、性能指標(biāo)等方面基本保持一致，通過臺(tái)架試驗(yàn)可證明其安全有效性的，可僅提交臺(tái)架試驗(yàn)資料。例如模擬血管內(nèi)的輸送和回撤性能試驗(yàn)、彈簧圈解脫性能試驗(yàn)等。

若與非前代產(chǎn)品進(jìn)行比對，或與前代產(chǎn)品的差異不能用臺(tái)架試驗(yàn)解決時(shí)，需開展動(dòng)物試驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)可以模擬臨床較嚴(yán)苛情況，通過病理學(xué)檢查等手段觀察可能的損傷和不良事件，評價(jià)臨床較極端情況下產(chǎn)品的安全有效性。因此具有良好質(zhì)量的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能成為申報(bào)產(chǎn)品的主要支持性證據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)推薦設(shè)立對照組，建議選用同品種產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，以判定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的可接受性。申請人需充分論述動(dòng)物試驗(yàn)樣本量的選擇理由。

申請人需闡述動(dòng)物試驗(yàn)中選取的產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)的代表性，一般情況下帶或不帶纖毛彈簧圈、與同品種對比相同的二/三維形態(tài)彈簧圈、全新的二/三維形態(tài)彈簧圈應(yīng)分別選取代表性型號(hào)。代表性型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)按臨床使用的實(shí)際情形進(jìn)行驗(yàn)證，若申請人宣稱不同型號(hào)產(chǎn)品間有配合使用的情況，需在動(dòng)物試驗(yàn)中驗(yàn)證。

1．動(dòng)物模型的選擇和建立

申請人應(yīng)考慮選取動(dòng)物種類和數(shù)量的代表性和合理性，一般可選擇大動(dòng)物如豬、犬作為試驗(yàn)動(dòng)物。動(dòng)物模型的選擇應(yīng)與申報(bào)的適用范圍相適應(yīng)，其中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型試驗(yàn)可覆蓋顱內(nèi)和外周的動(dòng)脈瘤、血管畸形和動(dòng)靜脈瘺的適用范圍。建議建立動(dòng)脈瘤病理模型，申請人需明確模型建立后的信息，包括瘤體的尺寸、體積、形態(tài)（瘤體長度、瘤頸寬度和瘤頸比）、載瘤動(dòng)脈直徑大小等信息。如適用于血管填塞，建議選擇合適的靶血管，明確靶血管的尺寸、形態(tài)等信息。外周血管填塞試驗(yàn)可覆蓋外周動(dòng)靜脈填塞和動(dòng)靜脈瘺的適用范圍。動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品體內(nèi)應(yīng)用的安全有效性，若申請人宣稱申報(bào)產(chǎn)品需配合其他器械使用，應(yīng)按臨床實(shí)際使用情況開展驗(yàn)證，申請人需論述動(dòng)物模型的適用性。 

目前國內(nèi)外也有選擇兔作為動(dòng)物模型開展動(dòng)物試驗(yàn)的情形，一般情況下兔模型中兔頸總動(dòng)脈的血管直徑和迂曲度可一定程度上模擬人體血管情況，但由于兔體型較小，在血流動(dòng)力學(xué)如血液流量、血壓等方面難以模擬人體情況，因此申請人應(yīng)謹(jǐn)慎使用兔模型，兔模型一般用于基于前代產(chǎn)品的變更產(chǎn)品，申請人需基于產(chǎn)品變更的情況和兔模型的適用性、局限性，充分論述選用兔模型的合理性。

2．血管的選擇

動(dòng)物試驗(yàn)中選擇的靶血管應(yīng)盡可能模擬臨床人體顱內(nèi)血管或外周血管的特征，申請人應(yīng)確保選擇的血管應(yīng)能覆蓋擬申報(bào)的適用范圍，需從血管直徑、血管迂曲度、血管壁特征和血流動(dòng)力學(xué)等方面論述所選擇血管的代表性。以豬模型為例，若申報(bào)顱內(nèi)血管的適應(yīng)證，所選擇的血管應(yīng)為受試動(dòng)物顱內(nèi)供血的血管，可以考慮選擇頸動(dòng)脈，若申報(bào)外周血管的適應(yīng)證肱動(dòng)脈、腎動(dòng)脈以及其他適宜的血管。申請人應(yīng)逐一說明靶血管的選擇理由和依據(jù)。每個(gè)動(dòng)物可選擇多個(gè)血管進(jìn)行試驗(yàn)，動(dòng)物試驗(yàn)中可以選用不同解剖學(xué)部位的血管共同驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性。

3．評價(jià)指標(biāo)

作為主要的支持性資料之一，動(dòng)物試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡可能客觀、全面。試驗(yàn)過程中，應(yīng)分別評價(jià)動(dòng)脈瘤和血管在使用申報(bào)產(chǎn)品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根據(jù)各指標(biāo)的觀察時(shí)間點(diǎn)，顱內(nèi)彈簧圈的動(dòng)物試驗(yàn)隨訪時(shí)間通常不少于180天，外周彈簧圈隨訪時(shí)間通常不少于90天。隨訪時(shí)間一般包括術(shù)中、術(shù)后即刻、30天、90天（外周）或180天（顱內(nèi)）。建議申請人在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察安全性指標(biāo)，在術(shù)后即刻、30天及最終隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察影像學(xué)指標(biāo)，在最終隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察病理組織學(xué)和病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)。評價(jià)內(nèi)容一般包括：
    3.1安全性評價(jià)

3.1.1急性并發(fā)癥（e.g.瘤體破裂，植入段血管損傷、阻塞、意外血栓形成，周圍組織血腫）；

3.1.2評價(jià)手術(shù)過程和隨訪期間動(dòng)物健康情況;

3.2有效性評價(jià)

3.2.1術(shù)后即刻血流動(dòng)力學(xué)變化（造影觀察靶血管血流情況）；

3.2.2隨訪期內(nèi)動(dòng)脈瘤封堵/血管填塞情況（e.g.栓塞狀態(tài)如Raymond評分、瘤體體積栓塞率（植入彈簧圈體積/瘤體體積）、血管再通等）；

3.2.3病理組織學(xué)檢查（e.g.術(shù)后短期：機(jī)化血栓和動(dòng)脈瘤內(nèi)纖維化情況，血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋、動(dòng)脈瘤內(nèi)結(jié)締組織沉積情況；術(shù)后長期：載瘤動(dòng)脈管腔通暢、無組織侵犯管腔生長等）和血液生化檢查（血常規(guī)等）

3.3可操作性評價(jià)

包括系統(tǒng)的輸送和回撤性能、解脫性能（解脫時(shí)間、分離性）、系統(tǒng)的可視性等；

3.4病理學(xué)檢查

一般包括重要器官和組織，如血管、心臟、腦、雙側(cè)腎臟、脾臟、肝臟、肺、舌、淋巴等。

三、同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)

彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較高，建議優(yōu)先選擇已上市的前代產(chǎn)品或具有長期臨床安全應(yīng)用史的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。該類產(chǎn)品積累了一定的臨床數(shù)據(jù)，含有較多公開的臨床數(shù)據(jù)，如臨床文獻(xiàn)，其在真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境中的安全有效性較為確切。

彈簧圈系統(tǒng)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)類型。

（一）有效性數(shù)據(jù)

對于彈簧圈系統(tǒng)，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：

1.患者信息：性別、年齡、疾病類型、使用器械、隨訪時(shí)間及其他影響臨床結(jié)局的特征等；

2.產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱；型號(hào)（若有）等；

3.研究設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)類型、樣本量、OCEBM等級；

4.評價(jià)指標(biāo)：完全閉塞/Raymond Roy閉塞分類、血管再通、再次治療、改良Rankin量表（mRS）、視覺模擬量表（VAS）、Barthel指數(shù)、格拉斯哥昏迷評分量表、Hunt和Hess分級、NIHSS。

如上所述，彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品有效性評價(jià)指標(biāo)種類較多，在收集和分析同品種醫(yī)療器械有效性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)分別對適宜的評價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。

（二）安全性數(shù)據(jù)

常見的彈簧圈系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)列舉如下：

1.與器械相關(guān)：器械斷裂/故障/失效、彈簧圈位移、分離失敗、提前解脫、定位困難、進(jìn)入載瘤血管、彈簧圈疝、彈簧圈球上血栓等；

2.與手術(shù)相關(guān)：血栓栓塞事件/出血、出血、動(dòng)脈瘤破裂、血管夾層/穿孔/損傷、血管閉塞、梗塞/卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、血管痙攣、神經(jīng)功能損傷、感染、腦積水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它；

不良事件信息：建議以表格的形式提供各國上市時(shí)間、不良事件類別及數(shù)量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等。

四、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第73號(hào)[Z]

[2]《中國顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤診療指南》

[3]《中國顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤診療指南》

[4]《血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中國指南》

[5]《血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的中國專家共識(shí)》

[6]《顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療中國專家共識(shí)》

[7]美國FDA血管和神經(jīng)血管栓塞器械指南

[8]YYT 1748-2021,《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》[S]

[9]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第75號(hào).

[10]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國家藥監(jiān)局通告2021年第75號(hào).

附件4.面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

為了進(jìn)一步規(guī)范面部注射填充材料產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會(huì)不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的動(dòng)物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為III類。

若申請人提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗(yàn)需基于東亞人群開展，且符合本指導(dǎo)原則要求。

二、臨床試驗(yàn)

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗(yàn)中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)開展，在申報(bào)注冊時(shí)按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料。

（二）臨床試驗(yàn)前

臨床試驗(yàn)前，注冊申請人需首先綜合分析申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料，性能研究資料，動(dòng)物試驗(yàn)研究以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

開展臨床試驗(yàn)，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)開展前應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)的同意。倫理委員會(huì)應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，對申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查，包括申報(bào)產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)是否得到充分保護(hù)；受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償；受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。

（三）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對于同一產(chǎn)品具有多個(gè)適應(yīng)證時(shí)，建議針對不同適應(yīng)證分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械。如選擇空白對照，需重點(diǎn)考慮臨床試驗(yàn)的倫理性；試驗(yàn)應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計(jì)，且臨床評價(jià)資料可證明，申報(bào)產(chǎn)品的絕對效應(yīng)和安全性指標(biāo)評價(jià)不差于已上市同類產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價(jià)者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

（四）臨床評價(jià)指標(biāo)

本部分僅對本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進(jìn)行舉例討論。

1.主要有效性評價(jià)指標(biāo)

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價(jià)指標(biāo)。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴(yán)重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個(gè)評價(jià)皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。

表1 評價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評價(jià)指標(biāo)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的治療有效率作為主要評價(jià)指標(biāo)。如可采用面中部容量量表評分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見表3），且與基線相比，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價(jià)的兩種示例。

表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）

表3 面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)訪視時(shí)的豐唇治療效果作為主要評價(jià)指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見表4），與基線相比，LFS2評分顯示改善（豐滿度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效。

表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價(jià)指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS，見表5）。與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價(jià)一般由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員進(jìn)行評估。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價(jià)指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評價(jià)指標(biāo)采用其他評價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級。

試驗(yàn)方案中需明確主要評價(jià)指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結(jié)果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測量，需明確設(shè)備名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗(yàn)證資料，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊證。

2.次要有效性評價(jià)指標(biāo)

次要有效性評價(jià)指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評價(jià)（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價(jià)（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。

表6 面部整體面容效果改善效果分級量表（GAIS）（示例）

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對除主要有效性評價(jià)觀察時(shí)間點(diǎn)外其他時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評價(jià)（WSRS）。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對輪廓填充效果評價(jià)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評價(jià)指標(biāo)對采用測量設(shè)備評價(jià)外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評價(jià)。

臨床試驗(yàn)的次要評價(jià)指標(biāo)注射后觀察時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時(shí)間確定。觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時(shí)間點(diǎn)。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于6個(gè)月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，如降解時(shí)間較短，建議有效性評價(jià)時(shí)間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時(shí)間較長，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時(shí)間適當(dāng)延長產(chǎn)品的有效性評價(jià)時(shí)間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠(yuǎn)期的效果。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同。建議在次要評價(jià)指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標(biāo)準(zhǔn)），并與對照組進(jìn)行對比。

3.安全性評價(jià)指標(biāo)

安全性評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時(shí)間較長或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險(xiǎn)（包括位移風(fēng)險(xiǎn)和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。

注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺異常和失明。因此，建議申請人主動(dòng)監(jiān)測受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運(yùn)動(dòng)困難等）。對于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進(jìn)一步觀察對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評價(jià)指標(biāo)還需要包括對不良事件的觀察，可能包括：

（1）注射反應(yīng)：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；

（2）過敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過敏性休克等；遠(yuǎn)期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫；

（3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；

（4）丁達(dá)爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線照時(shí)下呈現(xiàn)藍(lán)色；

（5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過多或者注射層次過淺所致）；

（6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結(jié)節(jié)；

（7）血管栓塞：常見栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動(dòng)脈及其分支，甚至顱內(nèi)動(dòng)脈的栓塞，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命；

（8）其他：如注射過淺過快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白，注射過深造成填充不足，注射后毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部刺激引起的紅、腫及感覺異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時(shí)間進(jìn)行設(shè)計(jì)。觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過程中安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計(jì)算觀察時(shí)間點(diǎn)。建議對于降解時(shí)間較長或不降解的產(chǎn)品，安全性評價(jià)終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。

（五）試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價(jià)指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

本指導(dǎo)原則僅對樣本量計(jì)算過程進(jìn)行舉例說明，臨床試驗(yàn)開始前，注冊申請人需全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)科學(xué)分析，確定臨床試驗(yàn)樣本量。注冊申請人需提交樣本量的確定依據(jù)和支持性資料。

在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間，并且考慮不同適應(yīng)證對樣本量計(jì)算的影響。完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。建議試驗(yàn)組和對照組樣本量按1：1設(shè)計(jì)，如選擇其他比例，需提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)，并保證樣本量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

例如，對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照的非劣效設(shè)計(jì)，如對照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評價(jià)指標(biāo)為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報(bào)道對照組三次注射完成后第90天的有效率可以達(dá)到95%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率也可以達(dá)到相同的水平，非劣效界值為10%，單側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

例如，對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，對照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評價(jià)指標(biāo)為注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報(bào)道對照組注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預(yù)計(jì)為40%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對照組各98例。

例如，對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，若對照組為無治療對照，主要評價(jià)指標(biāo)為受試者第24周的3D圖像分析計(jì)算的外鼻區(qū)域體積相對于基線的平均變化值。根據(jù)以往的研究假設(shè)，若效應(yīng)量（d= (μ₁ -μ₂) /σ）為0.5，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為3：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組162例，對照組54例。

（六）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途和材料特性制訂。試驗(yàn)組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

建議納入標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：18周歲以上；明確要評估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線的嚴(yán)重程度；受試者自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

建議對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋），納入標(biāo)準(zhǔn)需明確受試者應(yīng)盡可能同時(shí)包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋。

建議排除標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：在研究階段內(nèi)接受過任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾病（如過敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。

（七）數(shù)據(jù)的分析和評價(jià)

1.基本信息的描述

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計(jì)。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供注射用量、產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），需在報(bào)告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時(shí)間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數(shù)據(jù)集

全分析集（FAS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次有效性評價(jià)的受試者，無論其是否違背方案。FAS對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組、并完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性評價(jià)的受試者。

3.基線的均衡性分析

需進(jìn)行試驗(yàn)組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響；基線組間均衡性分析一般在FAS的基礎(chǔ)上進(jìn)行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級值等變量。

4.有效性評價(jià)

需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對主要評價(jià)指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

對于次要評價(jià)指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時(shí)間點(diǎn)上的皺紋嚴(yán)重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規(guī)律性。

三、其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

申請人在遞交注冊申報(bào)資料時(shí)應(yīng)提供臨床評價(jià)報(bào)告，如除臨床試驗(yàn)資料外，申報(bào)產(chǎn)品還有其他合法的臨床數(shù)據(jù)也可在臨床評價(jià)報(bào)告中一并提交，如申報(bào)產(chǎn)品在境外其他國家或地區(qū)上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等。

四、產(chǎn)品說明書

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床評價(jià)資料，說明書的制定需要注意以下內(nèi)容：

1.說明書中應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。

臨床試驗(yàn)信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⑴R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評價(jià)指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（需重點(diǎn)說明不良事件的發(fā)生情況）等。

2.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書和相關(guān)診療指南的要求進(jìn)行使用”。

3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。適應(yīng)證需與臨床評價(jià)資料一致（如：若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）；填充的解剖部位需與申請的適應(yīng)證相對應(yīng)。

4.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評價(jià)資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

5.對于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品微粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對于最終可吸收產(chǎn)品，需說明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。對于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏、發(fā)生丁達(dá)爾現(xiàn)象等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。

7.產(chǎn)品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。如，對于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋、魚尾紋）膠原蛋白類面部填充材料，考慮到此類產(chǎn)品可能引起一定的人體免疫反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；對于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內(nèi)酯面部填充材料，考慮到其可能引發(fā)全身性反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應(yīng)、全身性關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)范圍受限的風(fēng)險(xiǎn)。

8.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于適用范圍批準(zhǔn)之外的部位注射（如乳房等）”。

9.說明書中應(yīng)明確產(chǎn)品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。

10.對于動(dòng)物源的面部注射填充材料產(chǎn)品，應(yīng)在說明書中明確產(chǎn)品使用前需進(jìn)行皮試，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示。對于其他的面部注射填充產(chǎn)品，如有皮試必要，也需進(jìn)行提示。

11.需明確使用應(yīng)符合國內(nèi)相關(guān)的臨床診療規(guī)范和專家共識(shí)，包括但不限于：盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進(jìn)行注射；選取合適的針頭及注射手法，使用合適尺寸的銳針或鈍針，避免在同一區(qū)域內(nèi)多次穿刺；注射后及時(shí)按壓止血；術(shù)中隨時(shí)觀察患者反應(yīng)和局部皮膚的變化，如有異常及時(shí)停止注射。

五、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范：國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的公告2022年第28號(hào)[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則：食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則的通告2018年第6號(hào)[Z].

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械分類目錄:國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局. 決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械注冊申報(bào)臨床評價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則：食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2018年第13號(hào)[Z].

[8]國家藥品監(jiān)督管理局.透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則：關(guān)于發(fā)布人工晶狀體等3項(xiàng)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的通告2019年第13號(hào)[Z].

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布可吸收止血產(chǎn)品等3個(gè)醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告2016年第7號(hào)[Z].

[10] U.S. FOOD & FOOD ADMINISTRATION. Medical Devices: Dermal Fillers (Soft Tissue Fillers)[EB/OL]. (2023-07-06)[2023-09-21].https://www.fda.gov/medical-devices/aesthetic-cosmetic-devices/dermal-fillers-soft-tissue-fillers#uses.

[11]U.S. FOOD & FOOD ADMINISTRATION. FDA Executive Summary General Issues Panel Meeting on Dermal Fillers.

[12]YY/T 0962-2021，整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠[S].

[13] YY/T 1888-2023，重組人源化膠原蛋白[S].

[14]YY/T 0661-2017，外科植入物半結(jié)晶型聚丙交酯聚合物和共聚物樹脂[S].

- END -