射頻、微波消融設(shè)備同品種臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則

為進(jìn)一步規(guī)范射頻、微波消融設(shè)備的同品種臨床評價(jià)，撰寫本指導(dǎo)原則。旨在指導(dǎo)注冊申請人對射頻、微波消融設(shè)備開展同品種臨床評價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評射頻、微波消融設(shè)備同品種臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

射頻消融設(shè)備分類編碼為01-03-02，微波消融設(shè)備分類編碼為01-04-01。 本指導(dǎo)原則基于《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（下文簡稱通則）并結(jié)合消融類產(chǎn)品的特點(diǎn)制定，適用于射頻、微波消融類設(shè)備的臨床評價(jià)工作。

射頻消融是通過與射頻消融主機(jī)相連的射頻消融電極傳輸頻率大于100KHZ但不超過5MHz的電磁波對目標(biāo)病變來進(jìn)行消融治療。微波消融是通過與微波消融主機(jī)相連的微波消融針對體內(nèi)病變組織傳輸頻率大于300MHz但不超過30GHz的電磁波進(jìn)行消融治療。

本指導(dǎo)原則涵蓋的射頻和微波消融設(shè)備適用范圍主要包括治療肝臟腫瘤、甲狀腺良性結(jié)節(jié)。本指導(dǎo)原則不包括用于心臟消融的設(shè)備，用于靜脈消融的設(shè)備可參考該導(dǎo)則中的適用部分。

若擬申報(bào)產(chǎn)品或擬申報(bào)產(chǎn)品的某種關(guān)鍵器件具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、設(shè)計(jì)等），或擬申報(bào)產(chǎn)品具有全新的臨床適用范圍，且已有臨床數(shù)據(jù)無法證明擬申報(bào)產(chǎn)品安全有效的，需要考慮通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床數(shù)據(jù)。

本指導(dǎo)原則定義的臨床評價(jià)方式是在通則《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的框架和基礎(chǔ)上，針對射頻消融和微波消融設(shè)備同品種比對的技術(shù)審查要求進(jìn)行細(xì)化。

二、同品種臨床評價(jià)項(xiàng)目及要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展射頻和微波消融設(shè)備的臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

對比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性。

適用范圍通常按照配合器械加適應(yīng)證的方式進(jìn)行規(guī)范。如用于肝臟消融的射頻消融主機(jī)適用范圍建議規(guī)范為：與本公司生產(chǎn)的內(nèi)冷或注水消融電極配合使用，用于人體肝臟腫瘤組織的消融。

說明書需結(jié)合臨床評價(jià)資料和診療指南進(jìn)一步明確適用的消融組織的大小、位置等信息。例如適用于部分或完全消融不能進(jìn)行切除的肝臟腫瘤，病灶直徑≤3cm，病灶距肝門、膽囊、腸道應(yīng)不小于1.5cm，并與膈面應(yīng)無粘連；用于甲狀腺良性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑≥2cm，實(shí)性＞80%、進(jìn)行性增大、出現(xiàn)壓迫癥狀。對比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性。建議重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：

1. 適應(yīng)證：如疾病的類型、嚴(yán)重程度等，若適用范圍包括多個(gè)適應(yīng)證，需明確每個(gè)適應(yīng)證對應(yīng)的消融針型號；

  2. 適用部位：需提供詳細(xì)信息，包括消融部位、病變尺寸、數(shù)量、與周圍組織的位置關(guān)系等。消融部位：例如不能進(jìn)行切除的肝臟腫瘤；病變尺寸、數(shù)量、與周圍組織的位置關(guān)系：例如不適合手術(shù)切除的直徑≤3cm的腫瘤，病灶距肝門、膽囊、腸道應(yīng)不小于1.5cm，并與膈面應(yīng)無粘連；

3. 使用方法：需明確消融針的消融路徑（例如，經(jīng)皮、經(jīng)內(nèi)窺鏡或開腹）以及可支持的影像引導(dǎo)方式（例如，超聲引導(dǎo)、CT引導(dǎo)或MRI引導(dǎo)），如涉及多針消融還需對消融針的排布提供指導(dǎo)信息；

4. 禁忌證、警告及預(yù)防措施等；

（三）技術(shù)特征的對比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征的具體對比項(xiàng)目，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1. 結(jié)構(gòu)組成

對比申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、工作原理（例如，明確反饋機(jī)制）、性能等，特別是關(guān)鍵組件。

射頻消融設(shè)備通常包括主機(jī)、射頻消融電極、灌注泵（如適用）、線纜、連接器、通道（如適用）、腳踏開關(guān)等部件。射頻消融電極還需明確單雙極、電極形狀、熱電偶（如適用）、多針尖伸展性、冷循環(huán)型或者灌注型等，建議以提供剖面或三維結(jié)構(gòu)圖的形式說明射頻消融電極的結(jié)構(gòu)。

微波消融設(shè)備通常包括主機(jī)（含微波源）、微波消融針（含微波輻射區(qū)）、輸出線纜、測溫針（如適用）、腳踏開關(guān)等部件，建議以提供剖面或三維結(jié)構(gòu)圖的形式說明微波消融針的結(jié)構(gòu)。

2. 產(chǎn)品性能、功能及其他關(guān)鍵技術(shù)特征

需以“主機(jī)+附件”方式評價(jià)全部輸出模式，每一輸出模式需單獨(dú)評價(jià)，即每一種輸出模式的安全有效性均需得到驗(yàn)證。性能比對建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容的適用項(xiàng)：

（1）主機(jī)性能：射頻消融主機(jī)需關(guān)注工作頻率、射頻輸出功率范圍及精度（如適用）、功率曲線、峰值系數(shù)（如適用）、最大輸出功率、每通道最大輸出功率（如適用）、最大輸出電壓、溫度測量范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、溫度控制范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、時(shí)間設(shè)定范圍及精度、冷卻或灌注系統(tǒng)（如適用）、阻抗測量范圍和精度、脈寬控制范圍和精度（如適用）、額定負(fù)載及負(fù)載范圍、溫升速率、脈沖射頻頻率（如適用）和脈沖持續(xù)時(shí)間（如適用）等；

微波消融主機(jī)主要關(guān)注工作頻率、輸出功率范圍及精度（如適用）、額定負(fù)載、定時(shí)器設(shè)定范圍和精度、冷卻系統(tǒng)、溫度測量范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、溫度控制范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、溫升速率、超溫保護(hù)等。

（2）電極性能：射頻消融電極需關(guān)注物理尺寸（包括長度、裸露區(qū)長度、外徑等）、傳導(dǎo)電阻、熱電偶精確度（如適用）、材料（針桿材料、絕緣材料、涂層等）、導(dǎo)電性、中性電極電容性（如適用）、布針（如適用）、額定附件電壓等；

微波消融針需關(guān)注物理尺寸（包括長度、微波輻射區(qū)尺寸、外徑等）、可耐受最大輸出功率、消融針材料和涂層（包括天線、針桿和微波輻射區(qū)）、桿溫檢測等；

（3）灌注泵和線纜（如適用）：流量、流速（如適用）、壓力（如適用）；

（4）軟件核心功能：軟件一般涉及輸出能量的調(diào)節(jié)和控制，如有其他軟件核心功能，建議注冊申請人提供申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的相關(guān)比對信息如算法原理等；

（5）離體組織比對：對于每一種輸出模式，需提供其在離體組織上申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的消融量效關(guān)系比對。不同輸出模式在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)需選擇與該輸出模式所匹配的一種或幾種最典型射頻消融電極或微波消融針。射頻消融電極典型性選擇需考慮直徑、阻抗和裸露區(qū)尺寸，微波消融針典型性選擇需考慮直徑、微波輻射區(qū)尺寸。離體組織試驗(yàn)可選擇最大和典型輸出治療參數(shù)下進(jìn)行試驗(yàn)，其對應(yīng)的消融時(shí)間需能反應(yīng)臨床上使用的推薦時(shí)間，如有多個(gè)時(shí)間，需選擇典型時(shí)間和最大時(shí)間。

在離體組織上進(jìn)行的對比，代表性離體組織的選擇需評價(jià)消融治療對于擬選代表性離體組織和目標(biāo)組織的等效性，如適應(yīng)證為肝臟的消融可考慮選擇新鮮的動物肝臟或有合理理由的話也可以選擇其他組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

離體組織試驗(yàn)需根據(jù)實(shí)際配用情況對申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品分別開展。試驗(yàn)操作需盡可能模擬臨床真實(shí)使用，例如測溫針的排布。需選擇消融范圍盡可能相似的產(chǎn)品作為對比器械。對于支持多路同時(shí)輸出的設(shè)備，除上述研究外，還需針對在相同布針條件下多針的消融方式進(jìn)行離體組織試驗(yàn)，以判斷多針消融時(shí)所產(chǎn)生的消融區(qū)域的尺寸和形態(tài)差異。

記錄消融區(qū)域的尺寸（一般記錄最大消融切面的長徑、短徑和前沖距離）和形態(tài)（通常為球形或橢球型），比對申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品消融范圍與輸出能量、作用時(shí)間和溫度（如適用）的量效關(guān)系。試驗(yàn)過程中需觀察消融針是否出現(xiàn)黏連及斷針情況。測試結(jié)果需盡量通過病理檢測并輔以帶尺寸測量的圖片進(jìn)行展示，并通過合理的接受標(biāo)準(zhǔn)對測試結(jié)果進(jìn)行充分分析。          

（四）差異性部分的安全有效性證據(jù)

注冊申請人可將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比，詳述二者的相同性和差異性。針對差異性，提交差異不對申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持資料，從而論證申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。

1.在申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)（例如射頻消融電極的裸露區(qū)設(shè)計(jì)，微波消融針微波輻射區(qū)設(shè)計(jì)）、軟件核心功能、適用范圍和使用方法不存在差異的前提下：

（1）申報(bào)產(chǎn)品的主要輸出能量特性（例如，針對射頻消融設(shè)備，包括但不限于工作頻率、功率曲線、額定負(fù)載、控制方式；針對微波消融設(shè)備，包括但不限于輸出功率、工作頻率、駐波比）與同品種產(chǎn)品一致，同時(shí)申報(bào)產(chǎn)品的離體組織試驗(yàn)中最大消融區(qū)域尺寸不大于同品種產(chǎn)品、最大消融區(qū)域形態(tài)和溫升速率與同品種產(chǎn)品一致，可不考慮進(jìn)行動物試驗(yàn)。針對其他性能參數(shù)，注冊申請人還需結(jié)合同類產(chǎn)品在臨床使用中的具體情況論述相關(guān)參數(shù)設(shè)置的合理性，并提供該性能參數(shù)下有效性的數(shù)據(jù)如同類產(chǎn)品使用的臨床數(shù)據(jù)等。

（2）申報(bào)產(chǎn)品的主要能量輸出特性（例如，針對射頻消融設(shè)備，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品如工作頻率、功率曲線、額定阻抗、控制方式；針對微波消融設(shè)備，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品如工作頻率、駐波比）與同品種產(chǎn)品存在一定差異或申報(bào)產(chǎn)品的離體組織試驗(yàn)最大消融區(qū)域尺寸大于同品種產(chǎn)品或最大消融區(qū)域形態(tài)與同品種產(chǎn)品不一致或溫升速率不一致，則注冊申請人在明確申報(bào)產(chǎn)品性能參數(shù)設(shè)定依據(jù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》進(jìn)行分析開展動物試驗(yàn)的必要性，進(jìn)一步提供申報(bào)產(chǎn)品動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2. 動物試驗(yàn)要求

注冊申請人在性能和離體組織比對的基礎(chǔ)上通過動物試驗(yàn)提供申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性證據(jù)。在動物試驗(yàn)中推薦設(shè)立對照組，建議選用同品種產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，試驗(yàn)組和對照組可各消融同一動物同一器官部位互不影響的消融點(diǎn)，也可消融不同動物相同部位的消融點(diǎn)，消融點(diǎn)至少各選一個(gè)。需選擇可能引起額外風(fēng)險(xiǎn)的模式（例如離體組織最大消融區(qū)域尺寸大于同品種的模式）以及該模式下的典型輸出參數(shù)進(jìn)行動物試驗(yàn)。動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)需能證明申報(bào)產(chǎn)品在體內(nèi)應(yīng)用的安全有效性，若注冊申請人宣稱申報(bào)產(chǎn)品需配合其他器械使用，應(yīng)按臨床實(shí)際使用情況開展驗(yàn)證確認(rèn)。 

注冊申請人需考慮選取動物模型的代表性和合理性，一般可選擇大型動物如豬、犬作為試驗(yàn)動物。注冊申請人需在動物試驗(yàn)中考慮根據(jù)適用范圍選取對應(yīng)的組織和部位，動物研究可不構(gòu)建病理模型。動物數(shù)量宜充分保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性，且符合3R原則。適當(dāng)時(shí)，可在同一只動物多個(gè)組織部位使用器械。如有多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，每一觀察點(diǎn)的動物數(shù)量均需保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性。

注冊申請人需根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)定動物試驗(yàn)合理的觀察周期，如術(shù)后即刻、術(shù)后7天（如適用），并提供相應(yīng)的理由。以肝腫瘤、甲狀腺良性結(jié)節(jié)為目的的消融，可以考慮術(shù)后即刻至一定時(shí)間的隨訪時(shí)間的臨床不良反應(yīng)（如消融部位為肝臟可觀察是否發(fā)生門脈血栓、膽道并發(fā)癥、臨近器官損傷等癥狀；如消融部位為甲狀腺可觀察是否發(fā)生呼吸不暢、聲音嘶啞、喉梗阻、喉返神經(jīng)損傷、聲帶水腫和血管損傷等癥狀）、影像下消融范圍、術(shù)后血常規(guī)血生化指標(biāo)以及病理解剖等。如果涉及新的影像引導(dǎo)方式或新的消融電極材料，也需在動物試驗(yàn)中評估影像下消融電極的清晰度。

若申報(bào)產(chǎn)品的部分測試或研究結(jié)果與同品種產(chǎn)品存在差異，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床使用場景、已上市同類產(chǎn)品的情況、申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析申報(bào)產(chǎn)品的臨床可接受性，若已有數(shù)據(jù)無法證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效，必要時(shí)提交自身臨床數(shù)據(jù)。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

建議參考《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)；臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等。

三、說明書使用信息規(guī)范

需在說明書根據(jù)臨床診療指南或?qū)＜夜沧R規(guī)范適應(yīng)證和禁忌證。

需在說明書中公布離體組織和動物試驗(yàn)（如適用）研究結(jié)果，及多針或重復(fù)消融的操作方法（包括如何在病灶中重新定位、布針間距等），每一附件對應(yīng)的典型功率和最大使用功率、器械的預(yù)期性能，以及不同模式的使用場景、使用方法、使用注意事項(xiàng)等。

四、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）

[2]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委 2022年第28號公告）

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（2018年第6號通告）

[4]《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（2021年第75號）

[5]《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則　第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（2021年第75號）